Antrieb seiner Arbeit ist das Nachdenken über Ort, Kontext und Erfahrung. Ausgehend von seiner Geschichte und seiner geografischen Lage im Berliner Osten – im Stadtteil Alt-Hohenschönhausen und mit direktem Zugang zu einem Park und einem See –, verfolgt das Mies van der Rohe Haus ein ganzheitliches Programm aus ortsspezifischen Ausstellungen, künstlerischen Auftragsarbeiten und übergreifenden Kooperationen, die ein flexibles institutionelles Vokabular nutzen, das es bewusst für verschiedene Publika mit unterschiedlichen Perspektiven auf Dauer, Aufmerksamkeit und Wissensvermittlung öffnet.
Das Mies van der Rohe Haus wurde 1990 in den Räumen des früheren Haus Lemke gegründet, das 1932/33 vom Architekten Ludwig Mies van der Rohe als Wohnhaus für Karl und Martha Lemke erbaut wurde. Nachdem die Auftraggeber ihr Haus kurz nach Ende des Zweiten Weltkriegs verlassen mussten, erfuhr das Gebäude, das dem Ministerium für Staatssicherheit der DDR zugeschlagen wurde, verschiedene Nutzungen. Bauliche Veränderungen zogen die Architektur in Mitleidenschaft. Nach dem Fall der Mauer wurde der Ort Teil von Initiativen, Liegenschaften der Stasi für die Öffentlichkeit zugänglich zu machen. In diesem Zuge wurde das Mies van der Rohe Haus als Ausstellungshaus gegründet. In den Jahren 2000 bis 2002 wurde der Bau denkmalgerecht saniert und auf Basis der Architekturpläne wieder seiner ursprünglichen Form angenähert.